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妊娠期肝内胆汁淤积症
icp
intrahepatic cholestas** of pregnancy
妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠导致肝内胆汁淤积,以皮肤瘙痒和胆酸增高为主要特征。icp对围生儿的危害已引起广大学者们的高度重视。早在 1883年 ahlfeld首次报道一种发生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有复发倾向的一种黄疸。直至 1954年(svanborg)及 1955年（thorling）进行了组织病理学、生物化学及症状学的研究并作了较详细的阐述后，有不少学者对icp的流行病学及诊断学作了深入探讨。1976年 reid明确提出 icp对母体虽无严重危害，但对围产儿却有不良影响，近年来不少专家正致力于icp的早期诊断及处理方面的研究。关于icp历史上曾用过不少名称，从对icp的命名也反映了对它的认识过程。开始是从同一个患者每次妊娠时发生黄疸而发现本病，命名为妊娠期复发性黄疸（recurrent jaundice of pregnancy）。后来又因其仅发生于妊娠期，且仅表现为良性过程，而又称为特发性妊娠期黄疸（idopathicjaundice of pregnancy）。60年代以后，根据icp的病理特征而改称为产科胆汁淤积症（obstetric，cholestas**）。1960年hammerli 首次提出用icp命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用icp为病名，以与其他胆汁淤积症相区别。在我国，1964年胡宏远等首次报道一例妊娠期复发性**症，以后又有陆续个案报道，1984年吴味辛对孟庆地区及1985年戴钟英对上海地区的icp作了较为详细的报道后，国内报告者日多。〔发病机制〕
近20年来很多学者致力于icp的发病机制研究。目前其确切的发病机制尚未十分明确，但是根据大量的流行病学调查。临床观察及实验事工作研究，可以认为其发病与雌激素及遗传等关系密切。（－）雌激素与icp的关系
流行病学证据：在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发icp的原因，现列举如下：icp多发生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；icp在双胎中发生率较单胎中明显增高，约5～6倍；应用含雌激素及孕激素的避孕**物妇女中发生胆汁淤积的表现与icp的症状十分相似；应用避孕**的妇女妊娠时发生icp再次妊娠时复发率较一般的更高。（二）icp的流行病学与遗传学问题
1．发病率：icp在各个**的发病率有很大差异，北欧的瑞典、芬兰、南美的智利、玻利维亚是高发地区，瑞典为2.8～4.2％，其中妊娠瘙痒为1.6～3.2％，妊娠合并肝内胆汁淤积为1．2％。智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13.2％，妊娠合并肝内胆汁淤积发生率为 2.4％。reyes发现智利的araucanian印第安混血种人的icp发生率最高，妊娠瘙痒高达22.l％，妊娠合并胆汁淤积性**高达5.5％。提示了此病的发生与种族因素及遗传学有关。我国重庆、上海等地区的发生率亦高，这是一个值得注意的问题。2．家族性：
不少文献报导icp有家族性发生的倾向。1976年depagier报道一个家族四代133名成员中，有4例发生icp有9例在孕期出现病痒或**，有2例在口服避孕**后出现瘙痒。1983年又对一个五代50人容易发生icp的家族中的三代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象（包括男性）进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明icp的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的**进行的。因此holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。3．基因研究出于对icp有遗传可能的考虑，1996年mella报告以 dna扩增方法研究智利的 26名无血缘关系的复发性**及30名无血缘关系的正常孕妇，发现在 hla－dpb10412等位基因上，icp组的出现频率（**％）高于正常妊娠组（43％），不过无统计学差异。虽然本研究没有十分明确的结论，但从遗传学方面已开了以分子生物学水平研究本病的先河。病理变化
icp的主要组织学病变是肝内胆汁淤积，而肝结构完整，肝细胞无炎性改变或间质细胞增殖。临床表现
icp在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与**同时共存，分娩后迅速消失。（一）瘙痒
瘙痒往往是首先出现的症状，常起于28～32周，但亦有早至妊娠12周者。瘙痒程度亦各有不同，可以从轻度偶然的直到严重的全身瘙痒，个别甚至发展到无法入眠而需终止妊娠。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，瘙痒持续至分娩，大多数在分娩后2天消失，少数名1周左右消失，持续至2周以上者罕见。（二）黄疸
瘙痒发生后的数日至数周内（平均为2周）部分患者出现**，在文献中icp的黄疸发生率15％～60％，吴味辛报告为55.4％，戴钟英报告为15％。黄疸程度一般轻度，有时仅角膜轻度黄染。黄胆持续至分娩后数日内消退，个别可持续产产后1月以上；在将发生黄胆的前后，患者尿色变深，粪便色变浅。（三）其他症状
发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。（四）体征 四肢皮肤可见抓痕；20%～50%患者在瘙痒发生数日至数周内出现轻度黄疸，部分患者黄疸与瘙痒同时发生，于分娩后数日消退。icp孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切，有黄疸者羊水粪染、新生儿窒息及围生儿死亡率均显著增加。无急慢性肝病体征，肝大但质地软，有轻压痛。【实验室检查】
(1)血清总胆红素升高，可达68～88.5μmol／l(4～5mg／dl)，但很少超过85.5μmol／l。(2)血清胆汁酸升高，可为正常的10倍，为本病的特异性征象。(3)碱性磷酸酶（akp）
icp 患者 akp值常升高，但由于正常孕妇中akp值升高者较多，其中部分为胎盘分泌的同功酶，因此该项测定在诊断icp时并无明显价值。(4)转氨酶可轻、中度升高。根据多数学者意见，salt较sast更为敏感。2、b超检查排除肝外梗阻性黄疸。【诊断与鉴别诊断】
icp的诊断按照曹泽毅主编的第二版的《中华妇产科学》中的如下诊断标准:
1、妊娠期出现皮肤瘙痒为主的主要症状；2、血清甘胆酸升高是icp最主要的特异性实验室证据。3、肝功能异常，主要是血清ast或alt的轻到中度升高，大约达60～100iu/l,>200iu/l者较少。4、可伴有轻度黄疸，血清胆红素约为20.15～85.5μmol/l。5、尿三胆测定：尿胆原、尿胆红素、尿胆素均阳性。6、患者一般无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状；7、分娩后瘙痒很快消失，黄疸或肝功能迅速恢复正常。诊断icp：2是必备，可有1、3、4、5、6、7中一条或多条。应与下列疾病鉴别：妊娠合并病毒性肝炎、妊娠急性脂肪肝及其他原因引起的胆汁淤积症等。肝组织学
妊娠期
黄疸
主要临床表现
alt
急性脂肪肝
脂肪变
36-40周
呕吐，1-2周后黄疸
脑病、肾衰、出血
增高
妊娠期肝内淤胆
灶性淤胆
7-39周再孕再发
瘙痒后见黄疸
消化症状、肝肿痛
alt轻到中度升高
子痫前期重度
出血、梗死性坏死
20周
少数溶血黄疸
水肿、高血压、蛋白尿、子痫、dic
正常或增高
【分型】
轻型icp－符合icp 的诊断标准及以下指标:
1、血清总胆红素(tbil)μmol/l(正常值),直接胆红素(dbil)μmol/l(正常值)；2、血清丙氨酸氨基转移酶(alt)(正常值)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)(正常值);3、血清甘胆酸(cg)。重型icp－符合icp 的诊断标准及以下任何一项指标:
1、tbil≥21μmol/l,dbil≥6μmol/l；可见黄疸，或胆红素>1mg/ml
2、alt≥250u/l、ast≥250u/l。3、cg≥3000ug/dl。4、双胎妊娠；复发性icp；合并妊娠期高血压疾病均为重型icp。icp 临床症状中的瘙痒程度和持续时间、血清总胆汁酸(tba)水平不作为分度标准。【预后】
icp对母儿的主要危险是几乎用常规方法无法预测的突然胎死宫内。该病一般经积极对症治疗及严密监护下，预后尚好。icp对妊娠预后的影响主要在以下几方面：
（－）早产
关于发生早产的原因可能为高浓度、长时间胆汁酸刺激能影响**肌纤维细胞膜的稳定性,造成钙离子释放和内流,增高对催产素的反应性；或胆汁酸促进**素的释放，从而导致早产
（二）胎儿窘迫
是最值得产科**生警惕的问题。本研究发现icp与胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、死胎、死产和新生儿死亡有关。icp时,胆酸盐沉积在胎盘绒毛膜上可造成绒毛间隙狭窄,引起慢性胎盘功能不良,高浓度胆汁酸有浓度依赖性血管收缩作用,可使胎盘绒毛静脉痉挛,影响胎儿营养及氧的交换,导致胎儿慢性缺氧。因此,临床见到有些病例虽未正式临产,但胎儿却突然死亡,这可能是在慢性缺氧的基础上,由于宫缩而使胎儿发生急性缺氧、窒息而导致死亡。目前多数学者认为icp所致胎儿死亡或产时胎儿窘迫可能是胎儿急性缺氧的结果。icp所致死胎、死产和胎儿宫内窘迫等各种围产儿并发症的发生是胎儿面对这一不利环境的不同应激反应后果，在孕期和分娩期出现**收缩、血供突然减少的强烈应激时,无法产生正常的应激反应以保护胎儿的重要脏器并维持生命,从而出现胎儿宫内窘迫、死胎和死产。虽然胎儿宫内缺氧常是突然发生的,常规监测也无法预测,但加强临床监测仍有肯定的价值。目前大多数学者认为,与胎儿窘迫发生率成正相关的有母血和脐血的胆汁酸水平、母血清转氨酶及胆红素水平,因此动态测定之可作为观测icp患者胎儿预后的一种有效方法。正常情况下，胎盘胎儿循环有2倍以上的储备力，绒毛间腔血流量仅有50％参与胎儿营养交换，只有当绒毛间腔血流量减少超过 50％时才会危及胎儿，增加胎儿宫内缺氧的危险。与正常胎盘比较,icp胎盘绒毛间腔占绒毛实质百分比较正常胎盘减少23.1％。可见,icp胎盘绒毛间腔仅表现一定程度的狭窄，虽然可能引起胎盘氧储备力一定程度的下降，尚不足以影响胎儿营养供应。因此，icp胎盘病理改变并不影响胎儿营养供应，并不影响胎儿的生长发育。（三）产后出血
icp孕妇胆汁的胆盐分泌量不足，维生素k的吸收量减少，使肝脏合成凝血因子2、7、4、10量亦减少而导致产后出血，故对icp孕妇在妊娠晚期可给以适量的维生素k治疗。（四）产科并发症
icp可引起早产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、围生儿死亡等严重并发症，胆汁酸浓度与妊娠并发症严重程度有关。为预防icp患者发生宫内死胎,首先要重视对icp的早期诊断,从孕中期开始,每次产前检查都要认真询问孕妇有无皮肤瘙痒及发生的部位,一旦发现瘙痒就要警惕是否存在icp,并及时跟踪肝功能检查以及胆汁酸的检查,以了解icp的严重程度。一旦确诊为icp应积极治疗,注意对胎儿宫内状况的监护,及时发现胎儿缺氧并采取相应措施,以改善妊娠结局。对轻症icp可观察至37周以上,根据**评分,行羊膜镜检查或产程早期人工破膜观察羊水性状,如发现羊水ii度以上混浊,应选择剖宫产结束分娩。对重症icp经治疗后改善不明显,胎儿病死率高,应积极干预,一般选择在35～37周行剖宫产终止妊娠。治疗
1、一般处理：适当卧床休息，取左侧卧位；每周吸氧3-4次，每次15-30分钟，以增加胎盘的血氧供应；给高热量、高蛋白、低脂饮食、易消化食物；严密监护胎儿宫内情况，每日测胎动3次。2、治疗
（1）门诊治疗：妊娠周；妊娠34-36周轻型icp（cg）
熊去氧胆酸片 15mg/kg.d，q8h，口服
思美泰（same）500 mg，q8h，口服 孕28周之前治疗icp 的首选**物.5-7天复查甘胆酸。（2）住院治疗：妊娠≥34周重型icp；妊娠≥36周轻型icp；妊娠34-36周轻型icp（cg≥1000ug/dl）
熊去氧胆酸片 15mg/kg.d，q8h，口服。vdca能拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护细胞和细胞膜，防止肝酶溢出;抑制肠道其他胆酸和致痒物质的吸收，纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，降低血胆酸水平;其利胆作用也可防止胆汁淤积，降低血清胆红素。复方丹参注射液30ml＋500ml 5%葡萄糖液，静滴，qd。思美泰 1-2g＋500ml 5％葡萄糖液/生理盐水，静滴，qd。思美泰（s―腺苷―l―蛋氨酸）被公认是治疗肝内胆汁淤积的有效**物，对母婴无不良反应，它在肝内使质膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，保证细胞的正常生理活动，同时通过疏基反应促进肝细胞的解毒功能，因而增加肝细胞内的内生解毒化合物，如半胱氨酸、牛磺酸和辅酶a等的合成，只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应有助于防止肝内胆汁淤积。易善复465mg＋5％葡萄糖液500ml，静滴，qd（应用于肝功异常者）
** 3.75mg tid，用7天，最后3天减**直至停**。（怀疑病毒复制者禁用）
**能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮（dheas）的分泌，减少雌激素产生而治疗胆淤;它还有非特异的降胆红素作用，并可阻止肝损害，促使胎肺成熟，减少早产儿呼吸窘迫的发生。维生素k1：分娩前后1～2周可用预防孕妇产后出血及新生儿颅内出血等。3-5天复查甘胆酸。维生素k1作为辅助因子参与肝内凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅳ、ⅹ的合成，可预防产后出血。一旦诊断妊娠胆淤，每日提供水溶性维生素k是合理的。在脂肪泻或凝血时间延长的病例，则应添加更多的维生素k。另外，葡萄糖、维生素c、肌苷，有提供能量、保护肝细胞、改善肝功能的作用。鲁米那是镇静剂，也是一种酶诱导剂，能增强肝脏消除胆红素的能力，使血中胆红素下降。...