问闪烁之光兵临城下第21关

《自然》子刊：能降糖，能断癌细胞的粮！mit科学家揭秘二甲双胍限制肿瘤生长的机制|科学大发现
2005年，邓迪大学josie m m evans团队在顶级医学期刊bmj上发表了一篇关于二甲双胍与糖尿病患者**发病率的论文。他们分析了苏格兰地区31万人的数据发现，与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的**发病率下降23%[1]。这篇开创了二甲双胍**作用先河的研究，在医疗圈引起了轩然大波。随后，很多研究得到了二甲双胍的使用与糖尿病患者的**发病率和死亡率降低有关的结论[2，3]。在一些**动物模型中，研究人员也发现了一些粗线条的机制，例如二甲双胍可以激活lkb1/ampk抑制mtorc1信号传导[4]，可以促进癌细胞的凋亡[5]，等等。不过呢，就在我们以为已经接近真相的时候，2015年，刊登在《柳叶刀》杂志上的一篇论文显示，在一项双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验中，添加常规糖尿病治疗剂量的二甲双胍，并没有改善吉西他滨和厄洛替尼治疗晚期**癌的效果[6]。这是怎么回事儿？回顾性研究发现有效，正儿八经的临床研究又显示无效。二甲双胍**是假象，还是背后有不为人知的真相？近期，mit的lucas b.sullivan和matthew g.vander heiden团队[7]，以及洛克菲勒大学kivanc birsoy[8]在顶级期刊《自然细胞生物学》上背靠背发表的两篇论文，或许可以解答我们心中的疑惑。他们发现，在肿瘤微环境中，天冬氨酸是肿瘤增殖的关键限速因素，缺少天冬氨酸，肿瘤的生长会被限制。二甲双胍之所以能抑制肿瘤的生长，正是与天冬氨酸有关。lucas b.sullivan
我们都知道，在肿瘤微环境里面，氧气匮乏是限制肿瘤生长的一个关键因素。但是仅仅知道这一点，还不足以杀死肿瘤。如果我们能知道在氧气匮乏的条件下，哪个因素对肿瘤的生长影响最大，或许我们就可以给癌细胞来一次“落井下石”的致命打击。但是，氧气匮乏影响的面实在是太广了。找到这个关键的“命门”实在是不容易。好在，2016年matthew g.vander heiden团队有个意外的发现：二甲双胍在减缓肿瘤生长速度的同时，降低了细胞中天冬氨酸的水平[9]。matthew g.vander heiden
天冬氨酸是我们血液中浓度最低的氨基酸之一，它的对细胞生命活动至关重要，dna合成，细胞供能都离不开它[10]。然而，它进入细胞的效率非常低。在氧气充足的条件下，细胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的肿瘤微环境中，天冬氨酸合成受阻。不过，科学家并不能确定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那块儿最短的板。为了探究天冬氨酸水平是否真的是肿瘤生长的限制因子。sullivan和heiden团队想起了john g.kidd在1953年的一个有趣发现[11]，豚鼠体内有一种绝大多数哺乳动物都没有的酶—天冬酰胺酶（gpasnase1），可以把天冬酰胺转化为天冬氨酸。于是研究人员将gpasnase1基因转入四种癌细胞：结肠癌、骨肉瘤、人和小鼠**癌。让它们拥有“超能力”，可将天冬酰胺转化为天冬氨酸，而不会产生其他影响。这样就可以研究天冬氨酸在肿瘤增殖中的作用。结果正如所料，用相关药物抑制细胞内天冬氨酸的合成后，仅仅依靠胞外补充天冬氨酸，不能恢复肿瘤细胞的增殖。如若换成天冬氨酰，gpasnase1转基因肿瘤细胞表现出极大的增殖速率。更重要的是，体外低氧培养条件下，gpasnase1转基因肿瘤细胞相比于对照组，也能快速生长。为了确定gpasnase1转基因肿瘤细胞是否真的将天冬酰胺变成了天冬氨酸用于自身增殖。研究人员将同位素标记的天冬酰胺注射到小鼠血液当中，发现小鼠体内gpasnase1转基因肿瘤细胞能够将天冬酰胺吸收转化成天冬氨酸。而且这些肿瘤细胞表现出较强的增殖能力。这就表明，在缺氧的肿瘤微环境条件下，肿瘤细胞内的天冬氨酸水平确实是那块儿最短的板。正是由于天冬氨酸的水平过低，才导致肿瘤的增殖速度受到限制。癌细胞获得天冬氨酸的两种方式
接下来，研究人员又用二甲双胍处理这些肿瘤细胞，发现它不能抑制gpasnase1表达的“超能”肿瘤细胞，只能抑制对照组细胞。如此看来二甲双胍**活性确实是是通过消耗天冬氨酸实现的。一旦肿瘤有了个制造天冬氨酸的“超级机器”gpasnase1，二甲双胍也就毫无办法了。不过，让研究人员感到意外的是，**癌细胞表现很特殊。给它转个gpasnase1对其增殖情况并没有什么影响。实际上，一个2016年的研究也显示，**癌细胞能够分解胞外蛋白质来供应天冬氨酸[12]。这也恰好与2015年那个研究暗合。二甲双胍在**癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。不过，研究人员也表示，这件事情远没有这么简单。天冬氨酸对细胞如此重要，所以它的合成路径可能不止一个。例如**癌就是个例外。实际上之前也有研究表明，葡萄糖能够促进肺癌细胞天冬氨酸合成[13]。kivanc birsoy
而洛克菲勒大学团队在分析了多种癌细胞之后发现，影响肿瘤获取天冬氨酸另一条途径是：有些肿瘤细胞可以通过通道蛋白slc1a3的表达从外界直接吸收天冬氨酸。这也暗示，要想通过限制天冬氨酸扼杀肿瘤，科学家可能还要考虑肿瘤的种类、基因的变异等很多问题。之前，复旦大学研究团队发现，二甲双胍可以逆转高血糖引起表观遗传学变化。不过那个机制可能局限于糖尿病患者群体，这个机制有希望推广到非糖尿病群体。参考资料：
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