99mtc-trodat-1人脑多巴胺转运体显像初步研究
**神经精神疾病杂志 2000年第4期第26卷 论著与学术交流
作者：**?陈玲 张海琴 黎锦如 李为民 李春亿 吴克宁
单位：中山医科大学附属第一医院核医学科510080
关键词：多巴胺转运体；帕金森病；单光子发射型计算机断层；放射性核素
preliminary study of?99mtc-trodat-1 dat spect in human brain
hu ping chen ling zhang haiqin li jinru li weimin li chunyi wu kening
（nuclear medicine department,the first affiliated hospital of sun yat-sen university of medical sciences.guangzhou.510080.tel:）
【abstract】objective to investigate the feasibility of using?99mtc-trodat-1 dat spect in human brain dat assessment,and to explore the clinical application values evaluation of?99mtc-trodat-1 dat spect in pa**nson?s d**ease(pd).methods using?99mtc-trodat-1 as radiopharmaceuticals for dat spect,we acquired spect images of normal control and of patients with pd.results normal human brain spect image were acquired 30 min after injection.the images was similar with regional cerebral flow(rcbf)image;3～5 hours after injection,the basal ganglia(bg)had substantial radioactivity uptake,but there were relatively less radioactivities in cortex and cerebellum.in pd spect image,the radioactivity uptake of bg had decreased in accordance with the d**ease severity.conclusions 99mtc-trodat-1 may be a good radiopharmaceuticals for human brain dat spect study,the preliminary results suggest that?99mtc-trodat-1 dat spect has clinical application values in the diagnos** and d**ease severity assessment for pd.
【key words】trodat-1 dopamine transporter pa**nson?s d**ease single-d**ease em**sion compute tomography radionuclide▲
近些年来，用正电子发射计算机断层(pet)及单光子发射计算机断层(spect)进行人脑中枢多巴胺转运体(dopamine transporter,dat)显像，对与dat改变相关联的疾病如帕金森病(pd)进行研究，探讨dat核素显像的临床应用价值，是神经核医学研究的热门领域之一。目前，已有许多核素显像药物问世，如〔11c〕cft、〔11c〕methylphenidate〔1〕、〔123i〕β-ctt,〔123i〕ipt〔2～6〕,这些显像药物都表现出对dat有高的亲和性及很好的显像特性。但由于上述显像药物所用的放射性核素123i，11c均需要用加速器生产，而限制了在常规临床检查中的应用。kong hf,kong mp等于1996年成功合成了99tcm-2β-〔n,n′-双(2-巯乙基)乙撑二胺基〕甲基，3β-(4-氯苯基)托烷(99mtc-trodat-1)，动物实验研究表现出了高的dat亲和性，并获得了较理想的人脑dat spect图像〔7～9〕，使利用dat核素显像用于常规临床应用研究成为可能。方平等1999年在国内首先合成了99mtc-trodat-1，动物实验研究获得了与kong一致的结果〔10〕。本文将报道我们利用99mtc-trodat-1进行人脑dat spect显像研究的初步结果。1 资料和方法
1.1 99mtc-trodat-1的制备 药盒由江苏无锡原子医学研究所****重点实验室提供，每瓶含trodat-1 15μg，取一瓶注入新鲜99mtc 3?700 mbq(体积1～2 ml)，充分摇匀，煮沸30 min，置室温下冷却。用方平〔10〕方法进行标记率及放化纯检测，标记率、99mtc-trodat-1放化纯均大于90%。1.2 研究对象 pd患者?10例，由我院神经科按capit(core assessment program for intracerebral transplantations)标准〔11〕作出诊断，年龄60～77岁，病情(改良hoehn-yahr分级)ⅱ～ⅲ级，病程2～10年，平均4.3年。正常志愿者8人，年龄28～73岁，其中男6人，女2人。1.3 spect显像方法 受试者空腹口服过氯酸钾?400 mg，0.5～1.0小时后由肘静脉注射99mtc-trodat-1 740 mbq，立即用toshiba gca-7 200 d/i spect,配低能高分辨扇形孔准直器(l.e.s.h.r.-（n．1）fanbeam)，进行spect数据采集和全身扫描，3～4小时后重复进行一次spect数据采集和全身扫描。采集能峰为140 kev,窗宽20%，矩阵128×128，**旋转360°，每6°采集1帧，共60帧，采集时间每帧20～30 s。图像重建前滤波用butterworth滤波器(order=8,fc=0.1～0.17)，重建滤波用ramp滤波器；衰减校正采用chang方法，衰减校正系数为0.15 cm-1；用om线进行校正后分别重建横、矢和冠状三维层面。2 结果
2.1 正常图像 静脉注射99mtc-trodat-1后立即进行spect数据采集、重建所得到的图像与99mtc-ecd局部脑血流(rcbf)spect图像基本一致，见图1。提示该复合物迅速通过血脑屏障在脑内浓聚。3～4小时spect显像，多巴胺转运体含量丰富的基底节显示出高度的放射性摄取，而脑内多巴胺转运体含量低或不存在多巴胺转运体的其它结构部分和小脑仅有少量或无明显放射性浓聚；spect图像显示，双侧基底节放射性影像清晰，形态、大小对称，放射性分布均匀；见图2。这一结果提示，利用99mtc-trodat-1进行spect显像能较好的显示纹状体多巴胺转运体的数量及分布情况。放射**物注射后早期全身扫描可见肝、肺、肌肉等有较多的放射性摄取，后期肠道有大量的放射性浓聚，提示99mtc-trodat-1经肝脏摄取，分泌入胆道，经肠道排泄可能是其主要排泄途径。2.2 pd脑99mtc-trodat-1 dat spect图像 根据病人病情、病程不同，10例病人其基底节放射性摄取量皆有不同程度减少，病程短、病情轻(病程2～5年，病情ⅱ级，6例)，基底节放射性摄取降低为局灶性，表现为基底节变形、放射性分布不均匀；病程长、病情严重者(病程6～10年，病病ⅲ级，4例)，基底节放射性摄取呈弥漫性降低，甚至无明显放射性摄取，提示dat数量与功能受到严重损害；两侧基底节放射性摄取降低的程度与其病情的严重程度也明显相关，病情较严重、病程较长的一侧放射性摄取下降更明显，见图3、4。图3所示病人，四肢静止性震颤，其中左侧肢体震颤3年，右侧肢体震颤2年，行走活动无明显受限，生活能自理，美多巴治疗效果好；99mtc-trodat-1 dat spect显像可见：两侧基底节形态不规整，放射性分布不均匀，放射性摄取明显减少，两侧比较，左侧较右侧异常更为显著，提示双侧基底节dat数量和功能受损，两侧损害的程度不一致，左侧损害较右侧为显著。图4所示病人，病程10年，运动受限，生活不能自理；99mtc-trodat-1 dat spect显像可见无明显的基底节放射性影像，提示双侧基底节多巴胺转运体数量、功能严重受损。上述结果提示，99mtc-trodat-1 dat spect显像可为帕金森病的诊断提供客观依据，并能提供反映病情轻重的客观指标，具有重要的临床应用价值。3 讨论
dat的spect功能显像在临床上多用于研究和监测多巴胺神经系统变性、衰退紊乱相关的神经精神疾病，包括运动障碍性疾病及精神**症等。众所周知，pd的病因是黑质受损、进行性破坏，导致黑质-纹状体系统的不可逆衰退。而黑质是多巴胺能神经元最密集的区域，因此，处于多巴胺能神经末梢的dat能直接反映黑质-纹状体的病变范围。在dat的spect显像研究中，因黑质的da能神经主要投射到纹状体，其末梢上的dat富集于纹状体，所以一般以基底节纹状体作为靶区，观察其放射性数量和分布，而其它部分脑区如枕叶、小脑等处dat含量少或无，通常作为参照区。人们在实验中发现，实验组(病人)的纹状体放射性摄取率明显低于对照组(正常人)。与此同时，pd组中，pd中晚期组又明显低于pd早期组〔12～14〕。我们的初步结果也发现pd患者dat spect图像与正常志愿者有明显的差别。由上看到，dat的spect显像能直接反映dat功能、数量，而且其结果与病情严重程度呈平行关系，可作为评价病程的一个重要指标。dat的spect显像在运动障碍性疾病的鉴别诊断中亦有十分重要的作用。例如，临床上很难区分多巴胺反应性肌张力障碍(drd)和青少年期帕金森病(jpd)。因为两者均由多巴胺水平低下而出现相似的临床症状，且均是青少年期发病。所不同的是两者病因不同，l-dopa治疗效果不同，预后亦不同。drd的黑质-纹状体系统是完好的，没有神经元的进行性衰退及不可逆的变性，亦不存在dat缺失。然而，jpd属于pd范畴，是黑质内多巴胺能神经的不可逆变性、破坏致da低下、dat进行性缺失。1997年，jeon bs等人，成功应用〔123i〕β-cit的spect显像，证明了drd病人黑质-纹状体系统中，dat的功能及数量是正常的。他们发现，pd和jpd病人组纹状体放射性计数及纹状体/枕叶计数比值明显低于正常人组和drd组，drd组数据结果与正常人组的几乎相等。由此证明，spect能清楚地、灵敏地区分drd与jpd、pd〔14〕。以上研究结果提示dat的spect显像对研究pd具有广阔的应用前景。但上述研究所用的显像用放射**物均用放射性核素123i标记，而123i需要用加速器生产，且标记过程复杂，推广使用困难，因此，研究开发一种理想的dat spect显像用放射**物(特异性高、易推广使用)十分关键。放射性核素99mtc是一种理想的放射性核素，因此研究开发99mtc标记的dat spect显像药物十分必要。99mtc-trodat-1是一种新的放射**物，kong hf,方平等的动物实验与正常人研究显示了较理想的结果〔7～10〕。本文的初步研究结果提示99mtc-trodat-1是一种较为理想的dat spect显像用放射**物。fig.1 spect images with 99mtc-trodat-1 normal human brain acquired at 30 min.post-injection the radiocactivity d**tribution of 99mtc-trodat-1 in human brain was similar with spect images of regional cerebral blood flow
1 99mtc-trodat-1静脉注射后30分钟正常人脑spect横断面图像放射性分布与局部脑血流分布一致（图右边色阶不同颜色代表不同
放射性强度，色阶从下往上放射性由弱到强，以下相同）。fig.2 spect images with 99mtc-trodat-1 innormal human brain acquired at 3h.post-injection the radioactivity uptake were abundant adn well-d**tributed in basal ganglia(bgs)there were no differences between both side of bgs.there wer less or no radioactivity uptake in teh other areas of cerebrum adn cerebellum
2 99mtc-trodat-1静脉注射后 3 小时正常人脑 spect横断面图像
基底节有大量的放射性摄取（箭头示bg），双侧基底节对称，放射性分布均匀；而大脑皮层、小脑等其它结构少或无明显放射性摄取。fig.3 spect images with 99mtc-trodat-1 in pa**nson's d**ease brain acquired at 3h post-injection the radioactivity uptake were decreased adn d**tributed differentily in both side of bgs teh decrease of radioactivity were marked in teh right bgs than the left one teh shapes of both bgs were changed adn not bilateral**m
3 99mtc-trodat-1静脉注射后3小时帕金病人脑spect横断面图像
双侧基底节放射性摄取减少，右侧更明显，双侧基底节形态不规整 不对称、放射性分布不均匀。fig.4 spect images with 99mtc-trodat-1in pa**nson's d**ease brain acpuired at 3h.post-injection there were no radioactivity uptake in bgs which were not d**played clearly
4 99mtc-trodat-1静脉注射后3小时帕金?病人脑 spect横断面图像
基底节无放射性摄取，无明确的基底节影像。