1569年，德川与武田联手灭掉今川家后，两家领土相邻面积更大了，关系也日趋恶化。到了1572年，武田信玄加入信长包围网，并成为支柱；而德川家康是信长唯一的盟友。两家的冲突已不可避免。1572年10月，就在信长为包围网焦头烂额时，武田信玄终于出兵，率武田与北条联军共25000人从信浓攻入远江，武田四名臣之一的山县昌景率军5000进攻三河，秋山信友率军2000进攻美浓的织田领地，同时武田家的**也从骏河出发，军容极盛。此时德川家康的兵力只有1万人，除去各城的守兵，实际能调用的兵力只有8000人。信长此时因为各地战况的紧迫，仅派出了由佐久间信盛和平手凡秀率领的3000援军。转眼间，远江国内德川家的城池大半陷落，武田的军锋直逼家康的居城滨松城。鉴于实力相差悬殊，家康决意守城不出，准备在坚守中等待战事的好转。然而，武田信玄竟然绕过滨松城，直接进攻三河国。这令家康立即陷入危机。如果仍不出战，任由武田军攻下三河，将被切断与织田家的联系而陷入包围中，到那时德川家的灭亡就只是时间的问题了。1572年12月12日，当武田军的细长队伍通过滨松城西北方的三方原高地时，家康冒险出击，率军从背后突击武田军，希望一鼓作气打乱武田军的阵脚。但可惜对手是用兵如神的武田信玄，信玄察知家康的行动后，立即命令全军反转，后队改前军，前军变后队。当家康赶到三方原时，吃惊的发现武田军已列成鱼鳞阵在恭候。此时已不能撤退了，家康背水一战，以鹤翼阵突击武田军。虽然突破了武田军的前阵，但在武田家天下闻名的骑兵队的突袭下承受不住而崩溃。家康狼狈的逃回滨松城，闭门不出。这是家康一生中唯一一次惨败。9月29日
山县昌景先发率军5000人从伊那郡侵入三河东部。先头部队山家三方众击败德川氏柿本城的铃木重时军后，全军开始向远江进发。10月1日信玄预定出阵之日，但由于病情恶化而推迟。10月3日武田信玄接到浅井长政、朝仓义景亲笔信，率领22000大军从甲府出发（其中包括北条氏政的援军2000人），并于之前命秋山信友前往东美浓国牵制织田信长。信玄本队经八ケ岳山麓棒道（**道路）南下。10月10日信玄进入远江北部，在犬居城与山县昌景队会师。10月12日武田军攻占只来城、饭田城，并于久能城附近木原、西岛、袋井等处分兵包围二又城。10月13日家康得报“武田信玄出现”后，派出大久保忠世、本多忠胜、内藤信成等3000人前往侦察。不料在三个野川附近与武田军前卫部队发生冲突，败走。武田军紧追不舍，两军于一言坂附近再战。终经本多忠胜殿军奋战得脱。12月19日武田军进攻地处天龙川、二俣川之间丘陵地带的二俣城（天龙市）。二俣城距离家康的居城浜松城20km。倘若二俣城被攻下，则浜松城危矣。家康派出松平康安、青木贞治协助二俣城主中根正照死守二俣城。城中士兵仅1000人。武田军着阵合代岛。二俣城攻略由武田胜赖、武田信丰、穴山信君指挥，信玄本队负责防守浜松的援军。二俣城兵借天险据守，打退武田军数十次进攻。武田军最后只好破坏城中汲水用的井戸橹。水源被切断的二俣城只好开城投降。信玄命依田信守、依田信繁父子驻守二俣城。中根正照、青木贞治由家康通过交换人质才得以返回浜松城。与此同时，信长派佐久间信盛前往浜松救援，并忠告家康不要受信玄的挑拨，贸然出兵。12月22日 晨信玄渡过天龙川，逼近浜松。12月22日 午信玄沿秋叶街道南下，后突然改变行军方向，大军沿姬街道北上。12月22日 下午2时正在伺候武田军通过三方原时突袭其侧面的家康见武田军沿秋叶街道南下直扑浜松，急忙引军回撤。忽然武田军又开始向三方原北的祝田の坂前进。家康判断信玄并没有攻打浜松的意图后，引军出城准备攻击武田军的背后。然而这全在信玄的计算之内。背后攻击变成了正面交锋。12月22日 下午5时
德川军先手石川数正队开始进攻武田军左阵小山田备中守持重队。石川数正家臣外山作左正重一番枪突入敌阵，小山田队败走，战死200余人。武田军马场美浓守氏胜赶来救援，德川军本多平八郎忠胜、榊原小平太康政、大久保七郎右卫门忠世也杀入乱军之中，两军激战。本多忠胜家臣**庄之助胜次斩得首级，荒川甚太郎、本多甚六、河合又五郎、多门越中战死。家康的旗本队遭山县三郎兵卫猛攻，旗本众不敌败逃。酒井忠次离开负责守护的荷驮队，引军突击米仓丹后守重继队。信玄命武田典厩信丰、穴山梅雪、内藤昌丰等迂回至德川军背后，德川军遭前后两面夹击。终于德川军在武田氏强力骑兵军团的进攻下完败。信长派来的平手泛秀亦死于乱军之中。家康与其谱代重臣等逃往浜松，武田军紧紧追赶。家康由于紧张过度以至在马上大便失禁。12月22日 下午8时
家康逃回浜松后，依酒井忠次之计，大开城门，燃点松明，敲奏太鼓。武田军不敢入内，只得退兵。后世称之为“酒井的太鼓”。12月23日~翌年1月2日
23日晨，信玄于犀ケ崖北方的本阵进行首级检。讨取家康军1000余颗首级。之后，武田军通过姬街道（本坂道），沿都田川西进，着阵刑部（静冈县引佐郡细江町中川）。28日，朝仓义景使者持义景《伊能文书》参见。29日，信玄给松永久秀送信，告知三方原战况及不日即会上洛。称为《护国寺文书》。后又给本愿寺显如去信，日期不明。1月3日
先阵3日出发。全军至1月7日方全部离开刑部，向三河进发.1月11日野田城攻击开始，这也是信玄一生中最后一次攻城战。野田城（爱知县新城市丰岛字本城）是地处丰川上游右岸的一座小规模的山城，负责守备野田的是城主菅沼定盈以及前来援助的松平忠正，城兵约400人。元龟2年（1571年）信玄侵攻三河时已经攻占野田城，但在武田军退出三河后，又被德川军占领。信玄为确保上洛通路的顺畅而决定再次攻打野田城。然而野田城东北有桑ケ渊，西南有龙ケ渊，易守难攻。信玄先切断野田城本丸、二の丸、三の丸之间的联系，再命金掘工人挖断水源，之后长围而不打。武田军中甚至出现了向野田城兵卖水的情况。野田城兵先将钱放入瓶内，然后吊下城墙后换水。家康由于三方原新败而不敢再贸然出兵，只得写信给上杉谦信，要求谦信出兵信浓。然而谦信此时正忙于攻打越中富山城，无法抽身。最终，野田城不得不开城投降。具体日期不明，约在2月10日前后。“铁炮**说”在信玄攻击野田城期间，城中的名笛手村上芳休常听到城墙附近隐约传来笛声，后鸟居三左卫门以铁炮**吹笛之人。炮伤终使一代枭雄武田信玄殒命。野田城开城后，信玄病情加重。原本西进的武田**而北上，经长筱至凤来寺暂行修养。然而病情丝毫没有好转，只得退回甲斐，等待信玄身体康复后再进行西上作战。3月9日
信玄离开凤来寺，身体十分虚弱，骑不得马，只可坐轿。走伊奈街道（今257号国道）经田口、津具、根羽，转三州街道（今153号国道）经平谷、浪合至驹场（今长野县下伊奈郡阿智村驹场）。